Il controllo glicemico globale nel paziente diabetico tipo 2: obiettivi, strategie, soluzioni.

Medicina Generale

Il diabete mellito tipo 2 è una malattia cronica progressiva caratterizzata da una graduale perdita di controllo della glicemia per una diminuita funzionalità delle beta-cellule del pancreas. Dai dati di letteratura risulta importante ad oggi il controllo glicemico globale nel paziente affetto da diabete mellito tipo 2.  Una combinazione di farmaci è spesso necessaria per mantenere i livelli target di glicemia e di emoglobina glicata.

Traendo spunto da un articolo del collega G. Medea, responsabile scientifico per le malattie metaboliche della SIMG (Società Italiana di Medicina Generale), pensiamo sia importante e fondamentale affrontare questo problema di salute e cercare di approfondire i suoi aspetti terapeutici (Rivista SIMG n. 5/2011, pagg. 70-74). Si sa che il diabete mellito è una malattia gravata da un’alta morbilità e mortalità. I meccanismi fisiopatologici mediante i quali l’iperglicemia danneggia i vasi sono molto complessi, ma in generale si è dimostrato che essi dipendono soprattutto dal danno che essa provoca a livello della parete vasale a causa dello stress ossidativo e della disfunzione endoteliale. I pazienti con diabete mellito di tipo 2 (DMT2) con livelli di HbA1c (emoglobina glicata) ≥ 7,5% hanno un rischio relativo da 2,5 a 5 volte più alto di sviluppare complicanze microvascolari (dei piccoli vasi arteriosi, come la retinopatia, la nefropatia, la neuropatia autonomica). Per ogni aumento dell’1% di HbA1c, il rischio della progressione di complicazioni microvascolari è del 50% . È noto, peraltro, che le malattie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte nei pazienti con diabete mellito. Il DMT2 è considerata una malattia coronarica rischio equivalente, e ciò è dovuto al fatto che il 75% dei pazienti con DMT2 muore per le malattie cardiovascolari. Il rischio di malattie cardiovascolari è di 3 volte più alto per gli uomini con DMT2 rispetto a quelli senza DMT2. L’iperglicemia cronica (livelli di HbA1c > 7,5%) nei pazienti con DMT2 è anche associata con un rischio 5 volte maggiore di sviluppare malattie delle arterie periferiche. Bisogna, tuttavia, ricordare che la patogenesi delle malattie cardiovascolari è complessa e multifattoriale. Fumo, obesità, dislipidemia e ipertensione sono considerati i “tradizionali” fattori di rischio ai quali a buon diritto si può aggiungere anche il diabete mellito. È noto, peraltro, che anche nei pazienti con DMT2, un trattamento intensivo dell’iperglicemia è in grado di ridurre il rischio di comparsa delle complicanze sia macro- ma soprattutto microvascolari. Gli studi scientifici però hanno fornito dati di non facile interpretazione. In questi ultimi anni, inoltre, si è sviluppato un intenso dibattito circa l’efficacia di una terapia intensiva nel ridurre le complicanze nel DMT2, raggiungendo valori più stringenti di HbA1c. Al tal proposito sono stati recentemente pubblicati importanti studi multicentrici che, pur non avendo risolto il problema dell’efficacia di un controllo glicemico intensivo nei pazienti con DMT2, nel loro insieme hanno mostrato che esiste una significativa riduzione del rischio cardiovascolare nei pazienti con una HbA1c più vicina alla normalità, senza nessuna precedente storia di cardiopatia ischemica e con una più breve storia di diabete. Pertanto, presi nel loro insieme, questi studi mostrano che il controllo intensivo della glicemia nelle prime fasi della malattia è importante per ottenere vantaggi per la riduzione del rischio cardiovascolare e forniscono importanti linee guida in termini di stratificazione del target dei pazienti circa la definizione del controllo glicemico. Pertanto, la definizione di un profilo di rischio “personale” è importante per scegliere il target glicemico di ogni paziente e ottimizzare i benefici del controllo glicemico intensivo.

Del resto, gli Standard italiani per la cura del diabete mellito (www.aemmedi.it)  forniscono le seguenti raccomandazioni:

…. il trattamento del diabete deve essere tempestivamente adattato in ogni paziente fino a ottenere valori di HbA1c stabilmente inferiori a 7%, che consentono di prevenire l’incidenza e la progressione delle complicanze microvascolari

…. un obiettivo di HbA1c ≤ 7% è generalmente consigliabile per i soggetti adulti con diabete anche per prevenire l’incidenza e la progressione delle complicanze macrovascolari (dei grossi vasi arteriosi, come l’arteriosclerosi)

…. obiettivi glicemici più stringenti (HbA1c ≤ 6,5%) dovrebbero essere perseguiti in pazienti di nuova diagnosi o con diabete di durata ≤ 10 anni, senza precedenti di malattie cardiovascolari, abitualmente in discreto compenso glicemico e senza comorbilità che li rendano particolarmente fragili

…. obiettivi di compenso glicemico meno stringenti (HbA1c 7-8%) dovrebbero essere perseguiti in pazienti con diabete di lunga durata ≤ 10 anni soprattutto con precedenti di patologie cardiovascolari o una lunga storia di inadeguato compenso glicemico o fragili per età e/o comorbilità. L’approccio terapeutico deve essere tale da prevenire le ipoglicemie.

Nonostante, quindi, i target terapeutici siano nelle varie linee guida molto ben definiti, chiari e stringenti, una buona parte dei pazienti diabetici non riesce a raggiungerli. Secondo le più accreditate società scientifiche internazionali, esistono molte barriere  che impediscono di raggiungere questi obiettivi terapeutici. Certamente tra le motivazioni principali c’è la cosiddetta “inerzia terapeutica”, vale a dire una certa riluttanza da parte del medico di intervenire nel correggere un non ottimale compenso metabolico.    Uno studio ha dimostrato, per esempio, che dalla diagnosi all’inizio del trattamento insulinico i pazienti con DMT2 passano circa 5 anni con HbA1c > 8% e almeno 10 anni > 7%. Lo stesso gruppo di lavoro ha proposto anche 10 consigli operativi per favorire il raggiungimento di questi obiettivi.

Uno dei punti ritenuti essenziali per il raggiungimento del target terapeutico come si è visto è l‘inquadramento fisiopatologico della malattia. In effetti per un’ottimale gestione della terapia ipoglicemizzante del DMT2 è necessario comprendere le relazioni esistenti tra l’HbA1c, la glicemia a digiuno e la glicemia post-prandiale (2 ore dopo il pasto) e i loro cambiamenti durante lo sviluppo e la progressione della malattia stessa, in quel definito soggetto. Innanzitutto il contributo relativo che la glicemia a digiuno e postprandiale forniscono nel determinare i livelli di HbA1c è diverso. All’inizio della malattia, quando i livelli della glicemia a digiuno sono quasi normali, la glicemia post-prandiale è più importante nel determinare i valori dell’HbA1c, mentre nelle fasi più avanzate e in presenza di un importante scompenso metabolico, l’influenza della glicemia a digiuno è più rilevante. Quindi, paradossalmente, il controllo della glicemia a digiuno nello stadio iniziale della malattia è meno importante rispetto a quello della glicemia post-prandiale. Inoltre, i valori della glicemia a digiuno non si correlano bene con quelli dell’HbA1c suggerendo che ci possono essere altri fattori che influenzano in modo significativo il controllo glicemico complessivo.

 In particolare, recenti evidenze hanno da questo punto di vista enfatizzato il ruolo della glicemia postprandiale e della variabilità glicemica giornaliera nel raggiungimento e mantenimento del completo controllo glicemico in pazienti con DMT2.

Nei soggetti con normale tolleranza al glucosio, la glicemia generalmente mostra aumenti non superiori a 140 mg\dl dopo un pasto e tende a tornare a livelli normali entro 2-3 ore. Al contrario, in soggetti con DMT2, glicemie postprandiali > 140 mg\dl sono comuni, anche in coloro che dimostrano di avere un buon controllo glicemico complessivo in base alla misurazione dell’HbA1c. Il DMT2, infatti, è una malattia progressiva. L’andamento abituale è una graduale alterazione della glicemia postprandiale, seguita da un’iperglicemia a digiuno e successivamente da un’iperglicemia notturna. Infatti, i pazienti che hanno una ridotta tolleranza al glucosio, ma non hanno ancora sviluppato un DMT2, tendono ad avere una normale glicemia a digiuno, ma mostrano escursioni molto variabili della glicemia dopo i tre pasti della giornata.     Ciò è la conseguenza di un deficit di secrezione di insulina ad opera delle beta-cellule in fase postprandiale precoce. Quest’ultima corrisponde al picco di insulina che si verifica entro 5 minuti dal pasto ed è fondamentale per la soppressione della produzione epatica di glucosio e la captazione del glucosio ematico da parte del fegato e dei tessuti periferici, in particolare muscoli e grasso. Allorquando il diabete si manifesta, si instaura anche una progressiva insulino-resistenza periferica insieme con il progressivo deterioramento della funzione beta-cellulare del pancreas (che dunque coincide con una generale riduzione della secrezione insulinica). In questa fase i livelli di glicemia a digiuno aumentano a causa di una ridotta sensibilità epatica all’insulina, che porta alla sovrapproduzione di glucosio da parte del fegato durante il digiuno notturno. Con la progressione della malattia, questi effetti persistono fino alla mattina e quindi il risultato è un’iperglicemia particolarmente marcata prima della colazione. In contrasto con l’iperglicemia a digiuno, le cause dell’iperglicemia postprandiale sono molto più complesse. I livelli di glucosio post-prandiale sono influenzati dalla glicemia prima del pasto e dal carico di carboidrati contenuti nel pasto, oltre che dalla secrezione di insulina e dalla sensibilità all’insulina nei tessuti periferici. Infatti, l’iperglicemia postprandiale stimola la secrezione di alcuni ormoni da parte di alcune cellule presenti nella parete dello stomaco\duodeno e intestino che a loro volta inducono la produzione di insulina da parte delle beta-cellule pancreatiche. Si tratta delle cosiddette “incretine”: il glucagone-like peptide-1 (GPL-1) e il gastric inhibitory polypeptide (GIP). Questi ormoni aumentano la secrezione di insulina, sopprimono la produzione epatica di glucosio, diminuiscono lo svuotamento gastrico e dunque riducono la glicemia post-prandiale. Non a caso si è dimostrato che i pazienti con DMT2 hanno un deficit secretorio delle incretine dopo un pasto. I potenziali effetti negativi dell’iperglicemia post-prandiale non sono ancora chiari anche se essa sembra essere correlata con l’aumentato rischio di complicanze microvascolari. Ci sono anche alcuni dati che suggeriscono come la glicemia post-prandiale possa essere un fattore di rischio indipendente per complicazioni macrovascolari, in particolare per le malattie cardiovascolari, ma questa evidenza è ancora oggetto di studio e di dibattito scientifico. In particolare è da chiarire se l’abbassamento dell’iperglicemia post-prandiale contribuisce a prevenire le malattie cardiovascolari. I risultati di studi scientifici suggeriscono che trattare l’iperglicemia postprandiale (per esempio con acarbose) può ridurre l’incidenza di nuovi eventi cardiovascolari nelle persone con alterata tolleranza al glucosio.

Dati di letteratura suggeriscono che la riduzione dell’HbA1c in pazienti che sono vicini all’obiettivo terapeutico (< 8%) può essere ottenuta intervenendo soprattutto sulla glicemia post-prandiale. Quando invece il controllo metabolico si deteriora, il trattamento della glicemia a digiuno diventa obiettivo più rilevante. Una recente revisione di tutte le evidenze disponibili ha suggerito che la variabilità dei livelli di glucosio plasmatico può essere un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo delle complicanze microvascolari e macrovascolari e della mortalità.

In conclusione, tenendo conto di quanto analizzato sinora, si possono dedurre importanti considerazioni per una appropriata gestione dell’iperglicemia nei pazienti con DMT2:

1. tutte le persone con  DMT2 devono ricevere informazioni circa la malattia e essere motivate all’autogestione della stessa;

2. le modifiche dello stile di vita sono una parte importante del piano di trattamento e possono anche contribuire a ridurre l’iperglicemia postprandiale;

3. è importante ricorrere alla automisurazione della glicemia a digiuno e postprandiale con una intensità variabile in funzione del tipo di terapia attuata dal paziente. Tali misurazioni potrebbero essere utili non solo per valutare il compenso metabolico, ma anche per decidere quali farmaci scegliere se fossero necessari cambi di terapia;

4. è necessario un controllo precoce e costante della glicemia;

5. è opportuno definire e concordare obiettivi per la glicemia “personalizzati”, tenendo in considerazione l’età del paziente, gli anni di malattia, la storia d’ipoglicemia grave o la presenza di gravi complicanze micro-macrovascolari;

6. indipendentemente dall’obiettivo prescelto, bisogna considerare che esso si può raggiungere solo se si riesce a combinare e sinergizzare lo stile di vita con i farmaci antidiabetici;

7. la scelta dei farmaci si dovrebbe basare su tutte e tre le misure di controllo glicemico, cioè l’HbA1c, la glicemia a digiuno e quella post-prandiale.

8. nella scelta dei farmaci bisogna sfruttare al meglio e al massimo il meccanismo d’azione degli stessi.

Bisogna allora considerare che esistono:

a. farmaci che agiscono preferenzialmente sulla glicemia a digiuno (la metformina, il pioglitazone e insuline basali glargine e detemir);

b. farmaci come le sulfoniluree, generalmente assunte al mattino, che agiscono e riducono la glicemia postprandiale durante il giorno e successivamente hanno un effetto sul digiuno notturno;

c. farmaci che agiscono invece sulla glicemia postprandiale, tra cui l’acarbosio, le glinidi, le incretine e le insuline rapide.

Naturalmente tutte queste opzioni terapeutiche, la gestione “globale” della malattia diabetica e il follow up (il seguire) il paziente stesso, spettano, in primis al Medico di Medicina Generale, con l’importante e fondamentale ausilio (qualora ve ne fosse la necessità) dello specialista diabetologo, anche  all’interno delle norme e leggi vigenti in regione Piemonte (gestione integrata del diabete), ma sempre nell’ottica di un buon compenso della malattia, di un’ottima cura del paziente e di una sempre più precoce prevenzione delle complicanze legate al diabete stesso, malattia cronica con andamento progressivo che richiede nel tempo un continuo aggiustamento terapeutico per supplire al declino funzionale delle beta-cellule pancreatiche. A questo riguardo vi sono sempre più dati ed evidenze che la terapia con le incretine sia efficace sul controllo metabolico, ma abbia anche notevoli benefici extra-glicemici. Nonostante questo vi è ancora un diverso consenso tra le varie Linee Guida; inoltre, l’istituzione sanitaria nel nostro paese non permette ai medici di medicina generale di prescrivere al paziente diabetico con un insufficiente controllo metabolico le incretine e pertanto il ruolo attuale, per questo aspetto importante, cui sono relegati i medici di famiglia è purtroppo solamente quello di inviare agli specialisti i soggetti passibili di questo innovativo trattamento, intasando gli ambulatori diabetologici e allungando “involontariamente” le già lunghe liste di attesa. Si spera che in un futuro prossimo questo aspetto “puramente” burocratico possa venir sorpassato, e dare al medico di famiglia tutte le armi per poter affrontare, insieme al suo paziente, questa importante malattia nel miglior modo possibile.